Ο αναδυόμενος ρόλος του GLP-1 RAS στη νόσο του Πάρκινσον

Αμερικανική φαρμακίδα . 2025;

Περίληψη: Η νόσος του Parkinson (PD) είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή που προέρχεται από ανεπάρκεια ντοπαμίνης. Καθώς προχωράει η ασθένεια, οι ασθενείς παρουσιάζουν τόσο κινητικά όσο και μη κινητικά συμπτώματα. Οι διαθέσιμες σήμερα θεραπείες είναι χρήσιμες μόνο για συμπτωματικό έλεγχο και τείνουν να χάνουν την αποτελεσματικότητα καθώς ο χρόνος προχωράει. Ωστόσο, τα αναδυόμενα δεδομένα τόσο από τις προκλινικές μελέτες σε ζώα όσο και από τις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ δείχνουν οφέλη των αγωνιστών υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης για να σταματήσουν την εξέλιξη του PD. Επιπλέον, βρίσκονται σε εξέλιξη περισσότερες μελέτες φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ για την περαιτέρω αξιολόγηση του ρόλου αυτών των παραγόντων στη διαχείριση της νόσου.

Η νόσος του Parkinson (PD) είναι μια νευροεκφυλιστική κατάσταση που συνδέεται κυρίως με τον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην ουσία Nigra. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια ανεπάρκεια ντοπαμίνης, που οδηγεί σε ακούσιες, ανεξέλεγκτες κινήσεις, συμπεριλαμβανομένων των τρόμων, της δυσκαμψίας των μυών και της δυσκολίας με την ισορροπία και τον συντονισμό. Το PD θεωρείται προοδευτική ασθένεια, καθώς τα συμπτώματα επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου. ^1.2 Σχεδόν 1 εκατομμύριο άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν PD, με περίπου 90.000 νέες περιπτώσεις που διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο. Αν και η τυπική ηλικία διάγνωσης είναι μεταξύ 55 και 65 ετών, ο καθένας θα μπορούσε να διατρέχει κίνδυνο για την ανάπτυξη PD. Αν και η ακριβής αιτιολογία παραμένει ασαφής, πιστεύεται ευρέως ότι το PD προκύπτει από ένα συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Πρόσθετοι παράγοντες που συμβάλλουν περιλαμβάνουν τις επιλογές γήρανσης και τρόπου ζωής. ²

Λόγω του PD που είναι κατά κύριο λόγο μια ασθένεια που σχετίζεται με την εξάντληση της ντοπαμίνης, οι τρέχουσες θεραπείες επικεντρώνονται στην επαναλήψεως, μιμητού ή αποτροπή της υποβάθμισης αυτού του νευροδιαβιβαστή. Αυτές οι προσεγγίσεις παρέχουν συμπτωματική ανακούφιση σε ασθενείς με PD με την ανακούφιση των ακούσιων κινήσεων. Ωστόσο, δεδομένης της προοδευτικής φύσης του PD, τα συμπτώματα τείνουν να επιδεινώνονται παρά τη θεραπεία και με την πάροδο του χρόνου, οι υπάρχουσες θεραπείες αρχίζουν να χάνουν αποτελεσματικότητα, ακόμη και σε αυξημένες δόσεις. Τα υποσχόμενα προκαταρκτικά δεδομένα πρότειναν ότι οι αγωνιστές υποδοχέα πεπτιδίου-1 που μοιάζουν με γλυκαγόνη (GLP-1 RAS) έχουν νευροπροστατευτική επίδραση έναντι του PD, ενδεχομένως επιβραδύνοντας την εξέλιξη του PD και βοηθώντας τους ασθενείς να διατηρούν την κινητική τους λειτουργία.

Κλινική παρουσίαση

Η κλινική παρουσίαση του PD συνήθως κατηγοριοποιείται σε δύο κύριες ομάδες: τα συμπτώματα κινητικής και τα μη κινητικά συμπτώματα. Πίνακας 1 παρέχει παραδείγματα των δύο διαφορετικών τύπων συμπτωμάτων.

Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα που υπάρχουν στο PD είναι τα κινητικά συμπτώματα. Στην πραγματικότητα, η κλινική διάγνωση του PD απαιτεί την παρουσία βραδυκινησίας συνοδευόμενης από τουλάχιστον ένα άλλο κινητικό σύμπτωμα, όπως ο τρόμος ανάπαυσης, η ακαμψία των μυών ή η αστάθεια της στάσης. ²

Γενικά, τα κινητικά συμπτώματα επιδεινώθηκαν σταδιακά με την πάροδο του χρόνου. Στα αρχικά στάδια, ένας τρόμος σε ένα ανώτερο άκρο σε ηρεμία, όπως μια κίνηση που κυλούν χάπια, είναι συχνά το κύριο παράπονο. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να έχουν πρόβλημα να ανεβαίνουν από μια καρέκλα, να μιλούν απαλά ή να γράφουν με πολύ μικρό, περιορισμένο τρόπο. Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, πολλά κινητικά συμπτώματα μετατοπίζονται από το να επηρεάζουν τη μία πλευρά του σώματος και στις δύο πλευρές, αν και μία πλευρά μπορεί να παραμείνει πιο σοβαρά επηρεασμένη. Η αστάθεια της στάσης, η οποία είναι πιο συνηθισμένη στα προχωρημένα στάδια του PD, είναι ένα από τα πιο δύσκολα συμπτώματα, καθώς αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο πτώσης. Οι ασθενείς μπορούν να αναπτύξουν ένα παρκινσονικό βάδισμα, το οποίο χαρακτηρίζεται από μια στάση προς τα εμπρός και τη λήψη μικρών αλλά γρήγορων βημάτων, γεγονός που αυξάνει επίσης τον κίνδυνο πτώσης. ¹

Τα μη κινητικά συμπτώματα είναι μια ξεχωριστή κατηγορία συμπτωμάτων που μπορεί να αντιμετωπίσουν ασθενείς με PD που δεν επηρεάζουν την κίνηση, αλλά εξακολουθούν να είναι αρνητικά επιρροή. Αυτό περιλαμβάνει την επιδείνωση της ψυχικής υγείας, τα προβλήματα μνήμης, τα αισθητήρια ζητήματα και τις αισθήσεις του πόνου. Είναι σημαντικό για τους παρόχους να προβάλλουν συνεχώς και να αξιολογούν τόσο τα κινητικά όσο και τα μη κινητικά συμπτώματα για να προσαρμόσουν κατάλληλα τις θεραπείες. ²

Θεραπεία

Δυστυχώς, η μεγαλύτερη ανησυχία για την τρέχουσα θεραπεία είναι ότι δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για την επιβράδυνση ή την ανάπαυση της εξέλιξης της νόσου. ³ Διάφορα φάρμακα, χειρουργικές επεμβάσεις, θεραπείες και τροποποιήσεις του τρόπου ζωής στοχεύουν στη βελτίωση των κινητικών και μη κινητικών συμπτωμάτων για την ενίσχυση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με PD. ¹ Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει όταν η ασθένεια αρχίζει να παρεμβαίνει σε δραστηριότητες καθημερινής διαβίωσης, απασχόλησης ή ποιότητας ζωής. ²

Η Levodopa παραμένει ο βασικός άξονας για τη θεραπεία του PD και αναφέρεται ως χρυσό πρότυπο. Παρέχει την πιο αποτελεσματική συμπτωματική θεραπεία για PD και μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες. Η Levodopa προσφέρει σημαντικά οφέλη στην κινητική λειτουργία, την ανεξαρτησία, την ποιότητα ζωής και τη διάρκεια ζωής. Ωστόσο, τα θεραπευτικά του αποτελέσματα τελικά φθείρονται και μπορούν ακόμη και να προκαλέσουν κινητικές επιπλοκές, όπως οι διακυμάνσεις και οι δυσκινησίες. ⁴ Για τον περαιτέρω έλεγχο του PD, μπορούν να ξεκινήσουν πρόσθετες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των αγωνιστών ντοπαμίνης (DAS), των αναστολέων της μονοαμίνης Β (ΜΑΟ-Β), της κατεχόλης- Ο -Παθυλτρανσφεράση (COMT) αναστολείς και αμαντδίνη. ²

Το DAS περιλαμβάνει δύο τύπους, Ergot και Nongrot, και αυτές λειτουργούν με την τόνωση των υποδοχέων ντοπαμίνης. Το NONGOT DAS περιλαμβάνει απομορφίνη, πραμιπεξόλη, ropinirole και rotigotine. Είναι αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία σε νεότερους ασθενείς και σε άτομα με ήπιο έως μέτρια PD. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως συμπλήρωμα στη λεβοντόπα για να μειώσουν το χρόνο 'εκτός' σε ασθενείς με κινητικές επιπλοκές. ² Αυτοί οι παράγοντες είναι χρήσιμοι κατά της δυσκινησίας, της δυστονίας και των κινητικών διακυμάνσεων, αλλά φέρουν υψηλότερο κίνδυνο μη κινητικών παρενεργειών, όπως η υπνηλία, η ορθοστατική υπόταση, το περιφερειακό οίδημα και τα νευροψυχιατρικά ζητήματα, σε σύγκριση με τη λεβοντόπα. ³ Το DAS θα πρέπει να χρησιμοποιείται συντηρητικά σε ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς με γνωστικά προβλήματα ή άνοια, λόγω της αυξημένης πιθανότητας ανάπτυξης ανυπόφορων ανεπιθύμητων ενεργειών. ²

Το ERGOT DAS περιλαμβάνει cabergoline, βρωμοκριπτίνη και ππεγκολίδη. Είναι σαν το Nongrot DAS στο ότι βοηθούν στη δυσκινησία και τις διακυμάνσεις του κινητήρα, αλλά η χρήση τους είναι περιορισμένη λόγω καρδιακών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της ίνωσης και των περιοριστικών αλλαγών της καρδιακής βαλβίδας. ³

Οι αναστολείς COMT, όπως η entacapone, η οπιοκαπόνη και η τολκαπόνη και οι αναστολείς ΜΑΟ-Β, όπως η Selegiline, η rasagiline και η σαφιναμίδη, εργάζονται με την ενίσχυση της διάρκειας δράσης της Levodopa με την αναστολή των αντίστοιχων ενζύμων τους. ³ Είναι χρήσιμες πρόσθετες θεραπείες για την εξασθένηση των κινητικών διακυμάνσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Carbidopa/Levodopa. ²

Η αμαντδίνη είναι ένα φάρμακο με αβέβαιο ντοπαμινεργικό μηχανισμό που χρησιμεύει ως εναλλακτική λύση στη λεβοντόπα σε νεότερους ασθενείς με προεξέχοντες τρόμο και κίνδυνο για δυσκινησία. Έχει αποφασιστεί ότι είναι ενδεχομένως χρήσιμο για τη θεραπεία των κινητικών συμπτωμάτων. Είναι χρήσιμο στη θεραπεία των δυσκινησιών, αν και έχει αποδειχθεί ότι είναι αναποτελεσματική για τη θεραπεία των κινητικών διακυμάνσεων. ³ Η αμαντδίνη χρησιμοποιείται συχνότερα για τη διαχείριση της επαγόμενης από λεβοντόπα δυσκινησία και σε ασθενείς που βιώνουν επεισόδια 'off'. ²

Άλλα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε PD είναι αντιχολινεργικά φάρμακα. Η βενζτροπίνη και το τριαξυπεδυλίου θεωρούνται αποτελεσματικά έναντι των τρόμων και μερικές φορές δυστονικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, η χρήση τους είναι περιορισμένη λόγω της ανάπτυξης απαράδεκτων αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της σύγχυσης, της υπνηλίας, της εξασθένησης της μνήμης, της ξηροσκοπής, της δυσκοιλιότητας και των οπτικών αλλαγών. Τα αντιχολινεργικά φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται σε ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς με προϋπάρχοντα γνωστικά ελαττώματα και άτομα με δυσφαγία. ²

T2DM και PD

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (T2DM) έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του PD. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι οι ασθενείς με T2DM έχουν 34% υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης PD σε σύγκριση με μη διαβητικούς ασθενείς. ⁵ Η αντίσταση στην ινσουλίνη πιστεύεται ότι είναι ένας κρίσιμος υποκείμενος μηχανισμός που συνδέει αυτές τις δύο ασθένειες. Η ινσουλίνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του εγκεφάλου και στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών της. Επομένως, η αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου θεωρείται ότι συμβάλλει στις νευροπαθολογικές διεργασίες που εμπλέκονται στο PD. Η παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη έχει συνδεθεί με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, την υπερβολική παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και την αύξηση της συσσωμάτωσης α-συνουκλεΐνης. ⁶ Επιπλέον, η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να οδηγήσει σε εκφυλισμό ντοπαμίνης και να διαταράξει τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, επιδεινώνοντας περαιτέρω την εξέλιξη του PD. ⁷

GLP-1 RAS και PD

Το GLP-1 RAS χρησιμοποιείται παραδοσιακά στη θεραπεία του T2DM. Πρόσφατα, η χρήση τους έχει επεκταθεί σε ευρύτερες ενδείξεις λόγω των αποδεδειγμένων παροχών τους σε διάφορες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της καρδιαγγειακής νόσου, των νεφρών και της παχυσαρκίας. Επί του παρόντος, φαίνεται ότι υπάρχουν υποστηρικτικά δεδομένα ότι το GLP-1 RAS μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το PD. Εκτός από τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, ένας υποθετικός μηχανισμός στην εξέλιξη του PD, in vitro και in vivo μελέτες έδειξε ότι το GLP-1 RAS μπορεί να αναστέλλει πολλές οδούς που υπάρχουν στην παθογένεση του PD. ⁷ Αυτά τα μονοπάτια εμφανίζονται στο Εικόνα 1 . Εκτός από τις δοκιμές σε ζώα, υπάρχουν κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν τις νευροπροστατευτικές ιδιότητες του GLP-1 RAS. Μία μελέτη κοόρτης έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν GLP-1 RAs είχαν χαμηλότερη πιθανότητα ανάπτυξης PD σε σύγκριση με εκείνους που χρησιμοποιούν άλλα φάρμακα μείωσης της γλυκόζης. ⁸ Επιπλέον, ένας μικρός αριθμός ζωικών και κλινικών δοκιμών έχουν επισημάνει τα οφέλη του μεμονωμένου GLP-1 RAS, συμπεριλαμβανομένου του exenatide και του lixisenatide. ⁷

Μελέτες ζώων GLP-1 RA

Οι προκλινικές μελέτες για τα ζώα υποδεικνύουν ότι το GLP-1 RAS έχει τη δυνατότητα να ενισχύσει την αυτοφαγία, να προστατεύει από το μιτοχονδριακό στρες, να ενισχύσει την παραγωγή ντοπαμίνης, να μειώσει την απώλεια των νευρωνικών και τον τερματικό απονευρισμό και να βελτιώσει τη λειτουργία της κινητικής λειτουργίας. Ορισμένα νέα RAs GLP-1, όπως τα PT302 και PT320, έχουν δεδομένα για να δείξουν ότι μπορούν να μειώσουν τη δυσκινησία που προκαλείται από λεβοντόπα και τον ντοπαμινεργικό εκφυλισμό, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα συνεργιστικής θεραπείας με τη λεβοντόπα. Μελέτες υποδεικνύουν επίσης ότι η ημιαγλουτίδη, η lixisenatide και η λιραγλουτίδη μπορεί να είναι πιο ευεργετικό σε σύγκριση με την εξενατίδη, ειδικά στην αποκατάσταση της σύνθεσης της ντοπαμίνης και στην πρόληψη του ντοπαμινεργικού εκφυλισμού. ⁷

Exenatide και PD

Το exenatide είναι το πρώτο GLP-1 RA που εγκρίθηκε από το FDA. Προέρχεται από το Exendin-4, που βρίσκεται στο σάλιο του τέρας Gila. ⁹ Ο πιθανός ρόλος του στο PD αποκαλύφθηκε μετά από μελέτες σε ζώα έδειξε ότι η εξνοτική διέσχισε τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε μοντέλα τρωκτικών και άσκησε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. ¹⁰ Υπάρχουν δύο κλινικές δοκιμές που αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του εξενιστιδίου στην καθυστέρηση της εξέλιξης του PD.

Η πρώτη κλινική δοκιμή ήταν μια τυχαιοποιημένη, ενιαία, διερευνητική δοκιμή που αξιολόγησε το ρόλο του exenatide σε 44 συμμετέχοντες σε ντοπαμινεργική θεραπεία με εφέ με φθορά. Από αυτά, 20 ανατέθηκαν για να λάβουν 5 mcg υποδόριου εξωναδίου δύο φορές την ημέρα για 1 μήνα, ακολουθούμενη από 10 mcg δύο φορές την ημέρα για 11 μήνες, ενώ 24 τοποθετήθηκαν στην ομάδα ελέγχου. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή στην κοινωνία διαταραχής της κίνησης-που ήταν ενσωματωμένη κλίμακα βαθμολόγησης της νόσου της νόσου του Parkinson (MDS-updrs) για τους 12 μήνες. Το MDS-updrs Μέρος 3, μια κλίμακα 132 σημείων, μετράει την κινητική δυσλειτουργία του Πάρκινσον, με υψηλότερες βαθμολογίες που υποδεικνύουν τη λειτουργία επιδείνωσης. Σε 12 μήνες, οι ασθενείς που έλαβαν exenatide είχαν μέση βελτίωση 2,7 μονάδων, ενώ η ομάδα ελέγχου είχε μέση πτώση 2,2 μονάδων, υποδεικνύοντας στατιστικά σημαντική διαφορά 4,9 μονάδων (95% CI, 0,3-9,4. Π. = .037). Μετά από μια φάση έκπλυσης 2 μηνών στην οποία πραγματοποιήθηκε η θεραπεία με εξονοτίδη, τα οφέλη του κινητήρα διατηρήθηκαν κατά την παρακολούθηση. Ωστόσο, σημειώθηκε ότι δεν υπήρχαν σημαντικές επιπτώσεις σε άλλες πτυχές του PD, όπως τα μη κινητικά συμπτώματα ή η ποιότητα ζωής. ¹⁰

Η δεύτερη κλινική δοκιμή ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή δοκιμή που αξιολογώντας τα οφέλη του exenatide σε 60 συμμετέχοντες. Σε αυτή την περίπτωση, 31 συμμετέχοντες ανατέθηκαν να λάβουν 2 mg υποδόριου εξωναδίου μία φορά την εβδομάδα, ενώ 29 συμμετέχοντες ανατέθηκαν στην ομάδα ελέγχου. Μια παρόμοια μέθοδος με εκείνη της πρώτης μελέτης χρησιμοποιήθηκε στην οποία οι ασθενείς βρίσκονταν σε θεραπεία για 48 εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο έκπλυσης 12 εβδομάδων. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η αλλαγή των βαθμολογιών MDS-updrs Part 3. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν exenatide εμφάνισαν θετικό αποτέλεσμα. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με exenatide είχαν μέση βελτίωση 2,3 μονάδων σε 48 εβδομάδες, ενώ η ομάδα ελέγχου είχε μέση πτώση 1,7 μονάδων, με διαφορά -4,3 βαθμών (95% CI, -7,1 έως -1,6. Π. = .0026). Τα οφέλη της θεραπείας με εξονατιδίου διατηρήθηκαν μετά την περίοδο έκπλυσης των 12 εβδομάδων, όπου οι ασθενείς με εξενατίδη είχαν σημαντική διατήρηση της κινητικής λειτουργίας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι χαρακτηριστικές του GLP-1 RAs εμφανίστηκαν σε παρόμοιες συχνότητες σε αυτή τη μελέτη, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως σε δοκιμές ασθενών με διαβήτη. ¹¹

Και οι δύο μελέτες βοήθησαν να υπογραμμίσουμε ότι οι ασθενείς με το exenatide διατήρησαν τη λειτουργία του κινητήρα, ενώ η ομάδα ελέγχου είχε επιδεινώσει τη λειτουργία του κινητήρα κατά τη διάρκεια περίπου 1 έτους, υποδεικνύοντας ότι το exenatide έχει κάποιο όφελος στην καθυστέρηση της εξέλιξης του PD.

Lixisenatide και PD

Το lixisenatide είναι ένα άλλο GLP-1 RA που υποδεικνύεται για τη θεραπεία του T2DM. Υπάρχει μόνο μία κλινική δοκιμή για το lixisenatide σε PD, αξιολογώντας την αποτελεσματικότητά του στην επιβράδυνση της εξέλιξης της αναπηρίας του κινητήρα σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο σε διάστημα 12 μηνών, ακολουθούμενη από περίοδο έκπλυσης 2 μηνών. Η μελέτη ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή δοκιμή που ανέλυσε 156 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντοπαμινεργική θεραπεία. Η μελέτη αυτή περιελάμβανε 78 ασθενείς που έλαβαν 10 mcg υποδόριου lixisenatide μία φορά την ημέρα για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από 20 mcg μία φορά την ημέρα για το υπόλοιπο της περιόδου των 12 μηνών και 78 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το lixisenatide δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στη βαθμολογία MDS-updrs. Αντίθετα, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι βαθμολογίες αυξήθηκαν κατά περίπου 3 πόντους. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι το lixisenatide προσφέρει ορισμένα νευροπροστατευτικά οφέλη, καθώς οι βαθμολογίες MDS-upDRs παρέμειναν σταθερές σε σύγκριση με τις επιδείνωση των βαθμολογιών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, η χρήση του lixisenatide συσχετίστηκε με περισσότερες γαστρεντερικές παρενέργειες. Επιπλέον, η δοκιμή δεν μπόρεσε να επιβεβαιώσει βελτιώσεις στα μη κινητικά συμπτώματα με lixisenatide. Ένας περιορισμός σχετικά με αυτή τη μελέτη ήταν ότι περιλάμβανε συμμετέχοντες με πρώιμα στάδια της PD, οπότε ενώ τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το lixisenatide μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου, οι εφαρμογές περιορίζονται σε ασθενείς στα αρχικά στάδια. ¹²

Ο ρόλος του φαρμακοποιού

Οι φαρμακοποιοί μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην εκπαίδευση των ασθενών με PD σχετικά με το ρόλο των σημερινών θεραπειών για τη θεραπεία των κινητικών και μη κινητικών συμπτωμάτων, καθώς και την παροχή βοήθειας στην ανίχνευση ή τη διαχείριση των παρενεργειών των θεραπειών PD, όπως η επαγόμενη από λεβοντόπα δυσκινησίες. Μπορούν επίσης να συμβουλεύονται σε διάφορες μη φαρμακολογικές θεραπείες που μπορεί να ωφελήσουν τους ασθενείς με PD, συμπεριλαμβανομένης της άσκησης για τη βελτίωση της ισορροπίας, της ευελιξίας και του συντονισμού του κινητήρα. ¹³

Αν και τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το GLP-1 RAS μπορεί να έχει νευροπροστατευτικές ιδιότητες και να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου, αυτό βασίστηκε σε μερικές μικρές μελέτες φάσης ΙΙ. Μια μεγαλύτερη δοκιμή φάσης ΙΙΙ που περιλαμβάνει εκατοντάδες ή χιλιάδες ασθενείς θα ήταν ιδανική για να επιβεβαιώσουν αυτά τα οφέλη. Συγκεκριμένα, αρκετές συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ εξετάζουν τις επιδράσεις του exenatide, exendin-4, ημιαγλουτίδη και δύο φάρμακα καινοτομίας-PT320 και NLY01-στην εξέλιξη του PD. ⁷ Οι φαρμακοποιοί θα πρέπει να είναι επιμελείς για να ενημερωθούν με τα αναδυόμενα οφέλη του GLP-1 RAS, ειδικά σε νέες ενδείξεις όπως το PD, και να ακολουθήσουν τις εκδόσεις νέων κλινικών δεδομένων που υπογραμμίζουν με μεγαλύτερη αυτοπεποίθηση το ρόλο του GLP-1 RAS στο PD. Εν τω μεταξύ, μπορούν επίσης να ευαισθητοποιήσουν τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα από μικρές μελέτες, βοηθώντας τους ασθενείς με PD να έχουν μια βαθύτερη κατανόηση των μελλοντικών διαθέσιμων θεραπειών.

Σύναψη

Η προοδευτική νευροεκφυλιστική φύση του PD είναι μία από τις πιο δύσκολες πτυχές στη διαχείριση του PD. Ενώ οι τρέχουσες θεραπείες είναι συχνά αποτελεσματικές κατά την έναρξη, τείνουν να χάνουν την αποτελεσματικότητα καθώς περνάει ο χρόνος και παρέχει μόνο τον έλεγχο των συμπτωμάτων χωρίς να αντιμετωπίζει την υποκείμενη προοδευτική φύση της νόσου. Το GLP-1 RAS, όπως το exenatide και το lixisenatide, έχουν δείξει οφέλη στην αντιμετώπιση της παθολογίας του PD σε μελέτες σε ζώα και κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ, αναστέλλοντας την εξέλιξη και καθυστέρηση της επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Αυτό θα ήταν ένα μοναδικό χαρακτηριστικό που, εάν επιβεβαιωθεί μέσω δοκιμών φάσης ΙΙΙ, μπορεί να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην κλινική διαχείριση του PD. Οι φαρμακοποιοί θα πρέπει να παραμείνουν ενημερωμένοι σχετικά με τα αναδυόμενα δεδομένα κλινικών δοκιμών για την εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με τον πιθανό ρόλο του GLP-1 RAS σε PD και παρέχουν συστάσεις στους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης για την ενίσχυση της φροντίδας των ασθενών.

Αναφορές

1. Εθνικό Ινστιτούτο Γήρανσης. Η νόσος του Parkinson: Αιτίες, συμπτώματα και θεραπείες. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Koch JM, Dashtipour Κ, Chen JJ. Νόσος του Πάρκινσον. Στο: Dipiro JT, Yee GC, Haines ST, et αϊ, eds. Φαρμακοθεραπεία του Dipiro: Μια παθοφυσιολογική προσέγγιση . 12η έκδοση. Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: McGraw-Hill; 2023.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et αϊ. Διεθνής Πάρκινσον και Κινητική Διαταραχή Εταιρεία Βασισμένη στην Ιατρική Ανασκόπηση: Ενημέρωση σχετικά με τις θεραπείες για τα κινητικά συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. MOV DISORD. 2018;
4 Olanow C, Schapira AV. Η νόσος του Πάρκινσον. Στο: Loscalzo J, Fauci Α, Kasper D, et αϊ, eds. Οι αρχές της εσωτερικής ιατρικής του Harrison . 21η έκδοση. Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: Εκπαίδευση McGraw-Hill. 2022.
5. Komici Κ, Femminella GD, Bencivenga L, et αϊ. Ο σακχαρώδης διαβήτης και η νόσος του Πάρκινσον: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-αναλύσεις. J Parkinson Dis. 2021; 11 (4): 1585-1596.
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cadena-Ullauri S, et αϊ. Οι μοριακοί μηχανισμοί της σχέσης μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη και της παθογένεσης της νόσου του Parkinson. Θρεπτικά συστατικά. 2023;
7 Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 αγωνιστές υποδοχέα: μια νέα θεραπεία στη νόσο του Parkinson. Int J Mol Sci. 2024;
8. Brauer R, Wei L, Ma Τ, et αϊ. Τα φάρμακα διαβήτη και ο κίνδυνος της νόσου του Parkinson: μια μελέτη κοόρτης ασθενών με διαβήτη. Εγκέφαλος. 2020;
9. Triplitt C, Chiquette E. exenatide: Από το τέρας Gila στο φαρμακείο. J Am Pharm Assoc . 2006;
10. Aviles-Olmos Ι, Dickson J, Kefalopoulou Z, et αϊ. Exenatide και η θεραπεία ασθενών με νόσο του Parkinson. J Clin Invest. 2013;
11, Athauda D, MacLagan Κ, Skene SS, et αϊ. Exenatide μία φορά το εβδομαδιαίο έναντι του εικονικού φαρμάκου στη νόσο του Parkinson: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Νυστέρι. 2017;
12 Meissner WG, Remy Ρ, Giordana C, et αϊ. Δοκιμή του lixisenatide στην πρώιμη νόσο του Πάρκινσον. N Engl J με. 2024;
13. Το Ίδρυμα του Πάρκινσον. Ασκηση. www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024.

Το περιεχόμενο που περιέχεται σε αυτό το άρθρο είναι μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς. Το περιεχόμενο δεν προορίζεται να είναι υποκατάστατο των επαγγελματικών συμβουλών. Η εξάρτηση από οποιεσδήποτε πληροφορίες που παρέχονται σε αυτό το άρθρο είναι αποκλειστικά με δική σας ευθύνη.