Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και αντιμετώπισή του
US Pharm. 2024;49(2):38-44.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από θρόμβωση ή νοσηρότητα εγκυμοσύνης σε συνδυασμό με επίμονα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Τα αντισώματα που συμβάλλουν στη διάγνωση του APS είναι το αντιπηκτικό του λύκου, τα αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης και τα αντισώματα κατά της βήτα-2 γλυκοπρωτεΐνης Ι. Το 2023, το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας και η Ευρωπαϊκή Συμμαχία Συλλόγων για τη Ρευματολογία δημοσίευσαν από κοινού ενημερωμένα κριτήρια ταξινόμησης για το APS. Η διαχείριση περιλαμβάνει τον εντοπισμό και τον μετριασμό των παραγόντων κινδύνου θρόμβωσης. Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ είναι το πρότυπο φροντίδας. η χρήση ασπιρίνης είναι αμφιλεγόμενη και εξαρτάται από το προφίλ κινδύνου του ασθενούς. Η άμεση από του στόματος χρήση αντιπηκτικών γενικά δεν συνιστάται, με βάση περιορισμένα στοιχεία. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για τη δημιουργία θεραπευτικών συστάσεων για το APS.
Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι ένα κλινικό αυτοάνοσο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση και/ή νοσηρότητα εγκυμοσύνης σε συνδυασμό με επίμονες εργαστηριακές ενδείξεις αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPLs). 1 Μπορεί να σχετίζεται με άλλα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστεί μόνο του ως πρωτοπαθές APS. Το APS μπορεί να χαρακτηριστεί περαιτέρω ανάλογα με τον τύπο της κλινικής εκδήλωσης (θρομβωτική ή μαιευτική), αλλά και τα δύο μπορεί να υπάρχουν σε ορισμένες περιπτώσεις. 2 Ο όρος θρομβωτικό APS περιγράφει το APS που περιλαμβάνει την παρουσία φλεβικής, αρτηριακής ή μικροαγγειακής θρόμβωσης. Μαιευτικό APS ορίζεται ως APS που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες πρώιμες αποβολές, απώλεια εμβρύου μετά από 10 εβδομάδες κύησης, περιορισμό της ενδομήτριας ανάπτυξης ή σοβαρή προεκλαμψία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση γνωστή ως καταστροφικό APS , που αποτελείται από πολυοργανική θρόμβωση, μπορεί να εμφανιστεί. 3
Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα
Τα aPLs είναι μια ετερογενής ομάδα αντισωμάτων που στρέφονται κατά των φωσφολιπιδίων και των πρωτεϊνών που δεσμεύουν τα φωσφολιπίδια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα aPLs μπορεί να αναπτυχθούν σε καταστάσεις διαφορετικές από το APS, όπως σε απόκριση σε λοιμώξεις. 4 Τα aPL μπορεί να είναι παροδικά ή επίμονα (δηλαδή, να υπάρχουν σε 2 περιπτώσεις με διαφορά 12 εβδομάδων). 2 Σε ορισμένους ασθενείς, τα aPLs είναι συχνά ελαφρώς αυξημένα, αλλά σε τόσο χαμηλό επίπεδο που δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικά και δεν υποδεικνύουν ότι ο ασθενής έχει APS. Για να έχει κλινικά νόημα, η αξιολόγηση aPL πρέπει να συμμορφώνεται με τις οδηγίες για τις μεθόδους δοκιμών και να χρησιμοποιεί επικυρωμένες δοκιμές, τα αποτελέσματα πρέπει να παραμένουν μόνιμα θετικά σε δύο ξεχωριστά χρονικά σημεία (με διαφορά 12 εβδομάδων) και οι τίτλοι πρέπει να είναι επαρκείς. 4
Τα τρία αντισώματα που συμβάλλουν στη διάγνωση του APS είναι το αντιπηκτικό του λύκου (LA), τα αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης (aCLs) και τα αντισώματα κατά της βήτα-2 γλυκοπρωτεΐνης I (aB2GPI). Ο τύπος του aPL, ο τίτλος του aPL, η εμμονή και η παρουσία πολλαπλών τύπων (διπλός ή τριπλός έναντι μονός) αποτελούν το προφίλ του aPL, το οποίο είναι σημαντικό για τον προσδιορισμό του κινδύνου θρομβωτικών και μαιευτικών επεισοδίων και, επομένως, της θεραπείας. 3
Παθογένεση
Θεωρείται ότι τα γεγονότα έναρξης για την επαγωγή αντισωμάτων σε πρωτεΐνες που δεσμεύουν τα φωσφολιπίδια είναι λοιμώξεις, οξειδωτικό στρες και μεγάλα σωματικά στρες (π.χ. χειρουργική επέμβαση, τραύμα). Αυτοί οι παράγοντες φαίνεται να προκαλούν αυξημένη απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων και επακόλουθη έκθεση σε φωσφολιπίδια. Η δέσμευση των φωσφολιπιδίων με τις πρωτεΐνες του ορού (π.χ. B2GPI, προθρομβίνη) οδηγεί στο σχηματισμό νεοαντιγόνων και πυροδοτεί την επαγωγή αντιφωσφολιπιδίων. Η σύνδεση των αντιφωσφολιπιδίων στα διαταραγμένα ενδοθηλιακά κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη της ενδαγγειακής πήξης και το σχηματισμό θρόμβων. Άλλοι προτεινόμενοι μηχανισμοί για θρομβωτικά συμβάντα και μαιευτικές επιπλοκές που σχετίζονται με το APS περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων του συμπληρώματος και μια ανισορροπία μεταξύ ιντερφερονών τύπου Ι και ΙΙΙ. 5
Επιδημιολογία
Η επίπτωση της APS υπολογίζεται σε περίπου πέντε περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα ετησίως και ο επιπολασμός της στο γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε 40 έως 50 ανά 100.000. Τα aPL εμφανίζονται στο 1% έως 5% του γενικού πληθυσμού και ο επιπολασμός τους αυξάνεται με την ηλικία. 4 Οι aCLs υπάρχουν στο 10% των υγιών αιμοδοτών, αλλά <1% από αυτούς είναι ακόμα θετικοί 1 χρόνο μετά την εξέταση. 2 Αν και το ένα τρίτο των ασθενών με ΣΕΛ και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα διαθέτουν αυτά τα αντισώματα, μόνο το 5% έως 10% από αυτούς αναπτύσσουν APS. 5
Κλινικές ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
Τα κοινά κλινικά χαρακτηριστικά του APS περιλαμβάνουν μαιευτικές επιπλοκές και φλεβική, αρτηριακή ή μικροαγγειακή θρόμβωση. Τα πιο συχνά αρτηριακά συμβάματα σε ασθενείς με APS είναι το εγκεφαλικό επεισόδιο και το παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Οι ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) συχνά παρουσιάζουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση κάτω άκρων, πνευμονική εμβολή ή και τα δύο. Οι μη θρομβωτικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν βαλβιδική καρδιακή νόσο, livedo reticularis ή racemosa, νεφροπάθεια, θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία και γνωστική δυσλειτουργία. 2 Οι ασθενείς που είναι θετικοί για aPL μπορεί να εμφανιστούν χωρίς συμπτώματα. Αυτοί οι ασθενείς εντοπίζονται συχνά κατά την αξιολόγηση για συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, πρώιμη αποβολή, αυξημένο χρόνο μερικής ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης ή ψευδώς θετικό αποτέλεσμα ενός τεστ σύφιλης. 2
Διάγνωση
Η διάγνωση του APS βασίζεται στην παρουσία 1 κλινικής εκδήλωσης στο πλαίσιο των επίμονα θετικών aPLs. Για να επιβεβαιωθεί η επιμονή, η εργαστηριακή εξέταση πρέπει να είναι θετική σε δύο διαφορετικές περιπτώσεις με διαφορά 12 εβδομάδων. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, τα αποτελέσματα της δοκιμασίας aPL πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά, καθώς δεν έχει κάθε ασθενής με θετικό τεστ aPL έχει APS. Το APS διαγιγνώσκεται με βάση προσεκτική αξιολόγηση κλινικά σχετικών προβλημάτων υγείας, κλινικά σημαντικού προφίλ aPL και πρόσθετων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση. 6 Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα κριτήρια ταξινόμησης (που συζητούνται παρακάτω) χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό ομοιογενών κοορτών για ερευνητικούς σκοπούς. Τα διαγνωστικά κριτήρια αποσκοπούν στην αναγνώριση όλων των ασθενών με μια δεδομένη διαταραχή ανεξάρτητα από τις ασυνήθιστες κλινικές εκδηλώσεις. 2
Ταξινόμηση
Το 2023, το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας (ACR) και η Ευρωπαϊκή Συμμαχία Συλλόγων για τη Ρευματολογία (EULAR) δημοσίευσαν από κοινού ενημερωμένα κριτήρια ταξινόμησης για το APS. Η ταξινόμηση του APS βασιζόταν προηγουμένως στα κριτήρια Sapporo, τα οποία δημοσιεύθηκαν το 1999 και αναθεωρήθηκαν το 2006. Από την αναθεώρηση του 2006, οι πρόοδοι οδήγησαν σε καλύτερη κατανόηση του APS, συμπεριλαμβανομένου του βελτιωμένου χαρακτηρισμού των μη θρομβωτικών κλινικών εκδηλώσεων που σχετίζονται με το aPL, της αναγνώρισης του ρόλου παίζεται από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης σε ασθενείς με aPL και τη διαστρωμάτωση κινδύνου από το προφίλ aPL. Επιπλέον, τα αναθεωρημένα κριτήρια Sapporo επικρίθηκαν επειδή δεν ενσωματώνουν ορισμούς που βασίζονται σε στοιχεία. Η ταξινόμηση ACR/EULAR του 2023 περιλαμβάνει ορισμούς κλινικών και εργαστηριακών κριτηρίων και ορισμούς προφίλ υψηλού κινδύνου για VTE και καρδιαγγειακές παθήσεις, καθώς και ένα σύστημα βαθμολόγησης ( ΦΙΓΟΥΡΑ 1 ). Όταν η ταξινόμηση του 2023 συγκρίθηκε με την ταξινόμηση Sapporo του 2006, τα νέα κριτήρια είχαν ειδικότητα 99% έναντι 86% και ευαισθησία 84% έναντι 99%. Τα κριτήρια ACR/EULAR του 2023 μπορούν να συμβάλουν στη διασφάλιση μελλοντικών επιδημιολογικών μελετών και κλινικών δοκιμών υψηλότερης ποιότητας, στρωματοποιημένες βάσει κινδύνου για το APS, οδηγώντας σε βελτιωμένες συστάσεις περίθαλψης και διαχείρισης ασθενών. 7
Οι ασθενείς ταξινομούνται ως πάσχοντες από APS εάν πληρούν τα κριτήρια που αναφέρονται στο ΦΙΓΟΥΡΑ 1 . Οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια εισόδου (έχοντας 1 κλινικό κριτήριο και 1 εργαστηριακό κριτήριο εντός 3 ετών ο ένας από τον άλλο) και πρέπει να συγκεντρώσουν 3 βαθμούς από κλινικούς τομείς και 3 βαθμούς από εργαστηριακούς τομείς. Οι έξι κλινικοί τομείς περιλαμβάνουν τη μακροαγγειακή VTE, την μακροαγγειακή αρτηριακή θρόμβωση, τις μικροαγγειακές εκδηλώσεις, τη νοσηρότητα της εγκυμοσύνης, τις ανωμαλίες της καρδιακής βαλβίδας και τις αιματολογικές ανωμαλίες. Τα κλινικά κριτήρια δεν μετρούν εάν υπάρχει εξίσου πιθανή ή πιο πιθανή εξήγηση από το APS. Τα εργαστηριακά κριτήρια περιλαμβάνουν το αποτέλεσμα της εξέτασης LA και την παρουσία και ποσότητα aCL και aB2GPI στο αίμα. Δύο θετικές δοκιμασίες με διαφορά 12 εβδομάδων είναι απαραίτητες για τη μέτρηση του ACL και των παραγόντων επιμονής στη στάθμιση του LA. 7
Διαχείριση
Λόγω της ετερογένειας μεταξύ των μελετών σχετικά με τα εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τον ορισμό του APS και των θεραπευτικών προσεγγίσεων του, είναι συχνά δύσκολο να γνωρίζουμε την καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση. 2 Είναι σημαντικό να εντοπιστούν και να αντιμετωπιστούν παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως το προφίλ υψηλού κινδύνου aPL, η συνύπαρξη άλλων συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων και οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση, διαβήτης, υπερλιπιδαιμία). 23 Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKAs) εξακολουθούν να αποτελούν το πρότυπο φροντίδας για τη μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή στους περισσότερους ασθενείς με APS παρά την εισαγωγή στην αγορά των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών (DOACs). 2
Πρωτοπαθής Πρόληψη Θρόμβωσης
Η χρήση χαμηλής δόσης ασπιρίνης (LDA) για την πρωτογενή πρόληψη της θρόμβωσης στο APS είναι αμφιλεγόμενη με βάση τη χαμηλή ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων και την έλλειψη μελλοντικών δεδομένων που να δείχνουν ότι η LDA είναι αποτελεσματική. 2 Μια έκθεση από το 16ο Διεθνές Συνέδριο για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα συνιστά την εξέταση της LDA για την πρωτογενή πρόληψη της θρόμβωσης κατά περίπτωση σε ορισμένες ομάδες ασθενών. Το LDA θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασυμπτωματικούς φορείς aPL με ή χωρίς SLE και σε ασθενείς με προηγούμενη μαιευτική APS που έχουν επίμονο LA, διπλή ή τριπλή θετική aPL ή επίμονα υψηλό τίτλο aPL. Το LDA μπορεί να ληφθεί υπόψη σε ασυμπτωματικούς φορείς aPL με ή χωρίς SLE ή σε ασθενείς με προηγούμενη μαιευτική APS με οποιουσδήποτε άλλους φαινότυπους aPL. Οι ασθενείς και οι πάροχοι θα πρέπει να συζητήσουν τους κινδύνους και τα οφέλη, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή για αρτηριακή θρόμβωση, ΦΘΕ, αιμορραγία και παλινδρόμηση του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. 8 Σύμφωνα με τις οδηγίες της EULAR, η προφύλαξη με LDA σε δόση 75 mg έως 100 mg ημερησίως συνιστάται σε ασθενείς με προφίλ υψηλού κινδύνου και μπορεί να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς με προφίλ χαμηλού κινδύνου. 5
Απαιτείται περαιτέρω έρευνα με τη μορφή τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων δοκιμών που θα μελετούν τον πιθανό ρόλο του LDA ή άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων για την πρωτογενή πρόληψη της θρόμβωσης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με aPL. 8
Δευτερογενής Πρόληψη ΦΘΕ
Σε ασθενείς με APS που ορίζεται από φλεβική θρόμβωση, συνιστάται αρχικά η θεραπεία με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ακολουθούμενη από μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή με VKA όπως η βαρφαρίνη. Ο προτεινόμενος στόχος διεθνούς κανονικοποιημένης αναλογίας (INR) είναι 2 προς 3. Ένας στόχος INR 3 έως 4 συσχετίστηκε με λιγότερα θρομβωτικά συμβάντα σε δύο αναδρομικές μελέτες. Ωστόσο, με βάση τα αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων δοκιμών, αυτός ο στόχος δεν αποδείχθηκε ότι μειώνει τον κίνδυνο υποτροπιάζουσας θρόμβωσης. 2 Οι οδηγίες της EULAR συνιστούν στόχο INR 2 έως 3 για ασθενείς με APS και απρόκλητη φλεβική θρόμβωση. 3
Η μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή συνιστάται στους περισσότερους ασθενείς που έχουν επίμονα aPLs και που είχαν μια κατά τα άλλα μη προκληθείσα VTE. Ωστόσο, το όφελος της παρατεταμένης αντιπηκτικής αγωγής είναι λιγότερο σαφές σε ασθενείς που είναι θετικοί για aPLs αλλά είχαν προκληθεί θρόμβο και σε ασθενείς των οποίων οι εργαστηριακές εξετάσεις για aPLs γίνονται αρνητικές με την πάροδο του χρόνου. 2
Πρόληψη δευτερογενούς αρτηριακής θρομβοεμβολής
Υπάρχει λιγότερη συναίνεση σχετικά με τη βέλτιστη διαχείριση των ασθενών με APS που έχουν παρουσιάσει ένα αρτηριακό επεισόδιο. 2 Οι ασθενείς με προφίλ aPL μέτριου έως υψηλού κινδύνου αντιμετωπίζονται συχνά με βαρφαρίνη (στόχος INR, 2-3). Ορισμένοι κλινικοί γιατροί προτιμούν θεραπεία με βαρφαρίνη υψηλότερης έντασης (στόχος INR, 3-4) για ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση, με βάση την έλλειψη δεδομένων για ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές που συγκρίνουν διαφορετικές εντάσεις θεραπείας με βαρφαρίνη. 2
Λόγω έλλειψης συναίνεσης, οι κατευθυντήριες γραμμές από το 13ο Διεθνές Συνέδριο για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα παρείχαν μια μη διαβαθμισμένη σύσταση, δηλώνοντας ότι οι ασθενείς με APS και αρτηριακή θρόμβωση πρέπει να αντιμετωπίζονται με βαρφαρίνη με INR >3 ή με συνδυασμένη αντισυσσωματική-αντιθρομβωτική θεραπεία (στόχος INR, 2-3). Ωστόσο, ορισμένα μέλη της ειδικής ομάδας ήταν της γνώμης ότι η αντισυσσωματωτική θεραπεία ή η αντιπηκτική θεραπεία από μόνη της (στόχος INR, 2-3) θα ήταν εξίσου έγκυρες σε αυτό το πλαίσιο. 6
Η έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα βρήκε ανεπαρκή στοιχεία για ισχυρές συστάσεις σχετικά με τη χρήση του LDA για δευτερογενή πρόληψη μετά από μια πρώτη αρτηριακή θρόμβωση που σχετίζεται με το APS. Ωστόσο, ανέφερε ότι η χρήση LDA θα μπορούσε να εξεταστεί σε συνδυασμό με θεραπεία τυπικής έντασης VKA (στόχος INR, 2-3). 8 Οι κατευθυντήριες γραμμές της EULAR συνιστούν τη θεραπεία με VKA μετά την πρώτη αρτηριακή θρόμβωση σε ασθενείς με APS, με συνιστώμενο στόχο INR 2 έως 3 ή 3 έως 4 με βάση τον κίνδυνο του ασθενούς για αιμορραγία και υποτροπιάζουσα θρόμβωση. οι κατευθυντήριες οδηγίες προσθέτουν ότι μπορεί να ληφθεί υπόψη η θεραπεία με VKA (στόχος INR, 2-3) συν LDA. 3
Απαιτείται περαιτέρω έρευνα με τη μορφή τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων δοκιμών για τον καθορισμό του ρόλου του LDA ή άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, σε συνδυασμό με αντιπηκτική αγωγή, σε ασθενείς με θρομβωτική ΑΠΣ. 8
Αντιμετώπιση υποτροπιάζουσας θρομβοεμβολής
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία υψηλής ποιότητας που υποστηρίζουν οποιαδήποτε στρατηγική διαχείρισης όταν η χρήση της βαρφαρίνης αποτυγχάνει παρά την παρουσία ενός θεραπευτικού INR. Οι επιλογές περιλαμβάνουν θεραπεία με βαρφαρίνη υψηλότερης έντασης (στόχος INR, 3-4). την προσθήκη LDA, υδροξυχλωροκίνης (HCQ) ή μιας στατίνης. τη χρήση διαφορετικών αντιπηκτικών. ή κάποιο συνδυασμό αυτών των προσεγγίσεων. 2
Σύμφωνα με την έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα, το LDA μπορεί να ληφθεί υπόψη σε συνδυασμό με αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση σε τυπικής έντασης VKA. Η έκθεση αναφέρει επίσης ότι η προσθήκη HCQ και στατινών μπορεί να θεωρηθεί ως συμπλήρωμα στην αντιθρομβωτική θεραπεία σε θρομβωτικό APS ανθεκτικό στα αντιπηκτικά. 8
Οι κατευθυντήριες γραμμές της EULAR αναφέρουν ότι η διερεύνηση και η εκπαίδευση σχετικά με την τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής και τη συχνή εξέταση INR θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς με APS με υποτροπιάζουσα θρόμβωση παρά τη θεραπεία με VKA (στόχος INR 2-3). Επιπλέον, εάν επιτεύχθηκε ο στόχος INR από 2 έως 3, οι πιθανές στρατηγικές μετά την αξιολόγηση για άλλες πιθανές αιτίες περιλαμβάνουν την προσθήκη LDA, την αύξηση του στόχου INR σε 3 προς 4 ή τη μετάβαση σε LMWH. 3
Άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά
Τα DOACs έχουν πλεονεκτήματα έναντι της βαρφαρίνης, συμπεριλαμβανομένων λιγότερων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και του γεγονότος ότι συνταγογραφούνται σε σταθερή δόση και τείνουν να έχουν προβλέψιμη αντιπηκτική δράση χωρίς την ανάγκη τακτικής αντιπηκτικής παρακολούθησης. 7 Αν και τα περισσότερα από τα εμπορικά διαθέσιμα DOAC συγκρίνονται ευνοϊκά με τη βαρφαρίνη για τη θεραπεία της VTE και την πρόληψη του εγκεφαλικού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, υπάρχει έλλειψη δημοσιευμένων δεδομένων σχετικά με τη χρήση των DOAC για καταστάσεις υψηλής προθρομβωτικής δράσης όπως το APS, και τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα DOACs θα πρέπει να αποφεύγονται στους περισσότερους ασθενείς με APS, με βάση τα αποτελέσματα πολλών μελετών. 2.8
Η έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα συνιστά θεραπεία πρώτης γραμμής με VKA στους περισσότερους ασθενείς. Τα DOACs θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση και σε ασθενείς με θρομβωτική APS με θρόμβωση μικρών αγγείων ή καρδιαγγειακή νόσο που σχετίζεται με το aPL. Μετά από ένα πρώτο επεισόδιο VTE, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης ενός DOAC σε ασθενείς που διαπιστώθηκε ότι έχουν μονο- ή διπλά θετικά aPLs ενώ αναμένουν επιβεβαίωση της επιμονής των aPLs (με βάση τη δοκιμή μετά από 12 εβδομάδες). Θα πρέπει να χρησιμοποιείται κοινή λήψη αποφάσεων. ο πάροχος θα πρέπει να ενημερώσει τον ασθενή για τις αβεβαιότητες της επιλογής αντιπηκτικών και θα πρέπει να συζητήσει τους κινδύνους και τα οφέλη της χρήσης DOAC. Εάν ληφθεί υπόψη ένα DOAC, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί δοκιμή aB2GPI για να γίνει διάκριση της παρουσίας διπλών θετικών έναντι τριπλά θετικών aPL. Οι ασθενείς με τριπλά θετικά aPL που ξεκίνησαν αρχικά με DOAC θα πρέπει να αλλάξουν σε βαρφαρίνη ή εναλλακτικό VKA. Εάν ο ασθενής υποχωρήσει, το DOAC μπορεί να συνεχιστεί, με κλινική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου, για τον εντοπισμό ισχαιμικών βλαβών. Τα DOAC δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με APS με υποτροπιάζουσα θρόμβωση ενώ βρίσκονται σε VKA τυπικής έντασης. 8
Για ασθενείς με φλεβική θρόμβωση, οι κατευθυντήριες γραμμές της EULAR συνιστούν να μην χρησιμοποιείται rivaroxaban σε ασθενείς με τριπλό θετικό aPL λόγω του υψηλού κινδύνου επαναλαμβανόμενων συμβάντων. Ωστόσο, σημειώνουν ότι τα DOAC μπορεί να ληφθούν υπόψη σε ορισμένους ασθενείς, όπως εκείνους με αντενδείξεις για VKA ή εκείνους που δεν μπορούν να επιτύχουν τον στόχο INR ενώ βρίσκονται σε VKA παρά την τήρηση. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της EULAR συνιστούν επίσης τη χρήση του rivaroxaban σε ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση με τριπλό θετικό aPL. Η χρήση των DOACs σε ασθενείς με βέβαιο APS και αρτηριακά συμβάματα δεν συνιστάται, με βάση τον υψηλό κίνδυνο υποτροπιάζουσας θρόμβωσης. 3
Απαιτείται μελλοντική έρευνα σχετικά με τον πιθανό ρόλο των DOAC στο APS. Οι μελέτες θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την ετερογένεια του APS και το γεγονός ότι ο θρομβωτικός κίνδυνος επηρεάζεται από τον κλινικό και εργαστηριακό φαινότυπο APS. Ένα μητρώο ασθενών με APS σε θεραπεία με DOAC δημιουργείται επί του παρόντος από τη Διεθνή Εταιρεία Θρόμβωσης και Αιμόστασης για να διασφαλιστεί η συνοχή της συλλογής δεδομένων και η παροχή πληροφοριών ασφάλειας στους ασθενείς με APS. 8
Συμπληρωματικές Θεραπείες
Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβωτική APS ανταποκρίνονται στην αντιπηκτική αγωγή, αλλά ορισμένοι ασθενείς συνεχίζουν να εμφανίζουν κλινικά συμβάντα παρά την αντιπηκτική αγωγή. Μπορεί να υπάρχει ένας ρόλος για παράγοντες όπως το HCQ, οι στατίνες και η βιταμίνη D ως εναλλακτικές θεραπείες για το APS (συζητείται παρακάτω). Άλλες πιθανές θεραπείες περιλαμβάνουν βιολογικά (rituximab, belimumab και φάρμακα κατά του παράγοντα νέκρωσης όγκου), ενεργοποίηση συμπληρώματος, θεραπείες που βασίζονται σε πεπτίδια του B2GPI, συνένζυμο Q10, αγωνιστές υποδοχέα αδενοσίνης και παράγοντες με ιδιότητες ενίσχυσης της αδενοσίνης. 8
Υδροξυχλωροκίνη
Οι αντιθρομβωτικές επιδράσεις του HCQ, που είναι μια τυπική θεραπεία για τον ΣΕΛ, περιλαμβάνουν την αναστροφή της επαγόμενης από το aPL ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και δυνητικά ευεργετικές επιδράσεις στη χοληστερόλη. Μια αναδρομική μελέτη έδειξε ότι το HCQ μπορεί να μειώσει τους τίτλους aPL σε ασθενείς με πρωτοπαθή APS και μια προοπτική μελέτη διαπίστωσε ότι η χρήση HCQ συσχετίστηκε με μείωση των τίτλων aPL. Η έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα σημειώνει ότι η προσθήκη HCQ μπορεί να εξεταστεί επικουρικά στην αντιθρομβωτική θεραπεία σε ασθενείς με ανθεκτικό στα αντιπηκτικά APS. Η HCQ μπορεί επίσης να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς με μαιευτική APS που είναι ανθεκτική στην καθιερωμένη θεραπεία. Οι οδηγίες της EULAR αναφέρουν ότι το HCQ μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε γυναίκες με ανθεκτικό μαιευτικό APS. 3
Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να εξακριβωθεί το πιθανό όφελος του HCQ σε πρωτοπαθή APS και σε ασθενείς χωρίς SLE που έχουν aPLs ή θρομβωτικό APS. 7 Οι κατευθυντήριες γραμμές της EULAR απαιτούν περισσότερη έρευνα σχετικά με το ρόλο του HCQ στην πρόληψη της πρωτοπαθούς θρόμβωσης. 3
Στατίνες
Η έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα αναφέρει ότι οι στατίνες μπορεί να είναι ωφέλιμες στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της αρτηριακής θρόμβωσης σε ασθενείς με aPLs/APS, αλλά δεν μπορούν να συνιστώνται σε ασθενείς απουσία υπερλιπιδαιμίας. Η έκθεση προσθέτει ότι οι στατίνες μπορεί να ληφθούν υπόψη επικουρικά στην αντιθρομβωτική θεραπεία σε ασθενείς με θρομβωτική ΑΠΣ ανθεκτικές στα αντιπηκτικά. 8
Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον καθορισμό της πιθανής χρησιμότητας των στατινών για πρωτογενή πρόληψη και σε ασθενείς με θρομβωτική APS. 3.8
Βιταμίνη D
Τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται με θρομβωτικές εκδηλώσεις (φλεβικές και αρτηριακές) σε ασθενείς με APS. Διαπιστώθηκε ότι ανεπάρκεια βιταμίνης D (επίπεδο ορού <30 ng/mL) εμφανίζεται σε έως και 70% των ασθενών με APS και ανεπάρκεια βιταμίνης D (επίπεδο ορού <10 ng/mL) εμφανίζεται στο 11% έως 50%. Σε μελέτες, τα επίπεδα βιταμίνης D ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς με APS από ό,τι στους μάρτυρες και τα επίπεδα σε ασθενείς με APS με θρομβωτικές εκδηλώσεις ήταν σημαντικά χαμηλότερα από ό,τι σε ασθενείς με APS μόνο με μαιευτικές εκδηλώσεις. 8 Η έκθεση του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα συνιστά τη διόρθωση της ανεπάρκειας και της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε όλους τους ασθενείς με βάση τις οδηγίες για το γενικό πληθυσμό. 8
Απαιτείται περαιτέρω έρευνα σχετικά με το ρόλο της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε ασθενείς που είναι θετικοί στο aPL και για να διευκρινιστεί η θεραπευτική αξία των συμπληρωμάτων, συμπεριλαμβανομένων των στόχων θεραπείας και της συνιστώμενης δοσολογίας. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να καθοριστεί εάν η ανεπάρκεια βιταμίνης D σε ασθενείς με APS προκαλείται από παθογένεια ή δραστηριότητα της νόσου ή είναι ένας τυχαίος τροποποιητικός παράγοντας. 8
συμπέρασμα
Το APS είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από θρόμβωση ή νοσηρότητα εγκυμοσύνης σε συνδυασμό με την παρουσία επίμονων aPLs (LA, aCLs και aB2GPIs). Τα VKA παραμένουν το πρότυπο φροντίδας για τη διαχείριση APS στις περισσότερες περιπτώσεις. Η χρήση DOAC δεν συνιστάται γενικά, λόγω περιορισμένων στοιχείων. Η χρήση ασπιρίνης είναι αμφιλεγόμενη και εξαρτάται από τον ατομικό κίνδυνο. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για τη θέσπιση θεραπευτικών συστάσεων για τη θεραπεία του APS.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Lim W. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα Hematology Am Soc Hematol . 2013; 2013: 675-680.
2. Garcia D, Erkan D. Διάγνωση και αντιμετώπιση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021.
3. Τεκτονίδου MG, Andreoli L, Limper M, et al. Συστάσεις της EULAR για τη διαχείριση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου σε ενήλικες. Ann Rheum Dis. 2019; 78 (10): 1296-1304.
4. Νοσοκομείο Ειδικής Χειρουργικής. Ταξινόμηση έναντι διάγνωσης του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου: πώς διαφέρουν; www.hss.edu/conditions_top-ten-points-classification-versus-diagnosis-antiphospholipid-syndrome-how-are-they-different.asp. Accessed January 10, 2024.
5. Μουτσόπουλος Χ.Μ., Μαυραγάνη Κ.Π. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Στο: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21η έκδ. Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: McGraw Hill; 2022.
6. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza Ι, et al. Βασισμένες σε στοιχεία συστάσεις για την πρόληψη και τη μακροπρόθεσμη διαχείριση της θρόμβωσης σε ασθενείς με θετικούς αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα: έκθεση μιας ομάδας εργασίας στο 13ο Διεθνές Συνέδριο για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα. Λύκος. 2011; 20 (2): 206-218.
7. Barbhaiya Μ, Zuily S, Naden R, et αϊ. Τα κριτήρια ταξινόμησης του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου 2023 ACR/EULAR. Ρευματολική Αρθρίτιδα. 2023;75(10):1687-1702.
8. Cohen Η, Cuadrado MJ, Erkan D, et al. Έκθεση της Task Force του 16ου Διεθνούς Συνεδρίου για τα Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα για τις τάσεις θεραπείας του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Λύκος. 2020; 29 (12): 1571-1593.
Το περιεχόμενο που περιέχεται σε αυτό το άρθρο είναι μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς. Το περιεχόμενο δεν προορίζεται να υποκαταστήσει επαγγελματικές συμβουλές. Η εμπιστοσύνη σε οποιεσδήποτε πληροφορίες παρέχονται σε αυτό το άρθρο γίνεται αποκλειστικά με δική σας ευθύνη.
