Νέα επιλογή στοματικής θεραπείας για σχιζοφρένεια

Αμερικανική φαρμακίδα . 2025; 50 (5): 4-9.

Περίληψη: Τα αντιψυχωσικά αποτελούσαν το στήριγμα της θεραπείας για τη σχιζοφρένεια από την αρχική τους ανακάλυψη και χρήση στη δεκαετία του 1950. Οι επίμονες και ενδεχομένως μόνιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η τασπινή δυσκινησία, οδήγησαν στην ανάπτυξη άτυπων αντιψυχωσικών που εξακολουθούσαν να αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας με μειωμένη δυνατότητα για εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Οι προκλήσεις όπως η αύξηση του βάρους και το μεταβολικό σύνδρομο προκάλεσαν πρόσθετη ανάπτυξη φαρμάκων και αυτό έχει ιστορικά γίνει με στόχο την εξεύρεση αποτελεσματικού παράγοντα με ελάχιστες ή ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες για έναν ασθενή. Xanomeline/Trospium, ένα m ₁ /M ₄ Ο αγωνιστής του υποδοχέα σε συνδυασμό με έναν πανεζαρινικό ανταγωνιστή είναι η πρώτη νέα θεραπεία σε περισσότερα από 30 χρόνια που εγκρίνεται από την FDA για χρήση στη σχιζοφρένεια. Ορισμένες κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες αυτού του φαρμάκου περιλαμβάνουν διάρροια, ναυτία, έμετο, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία, υπέρταση, κοιλιακό πόνο και ζάλη. Η Xanomeline/Trospium φαίνεται να έχει πολύ ελάχιστο κίνδυνο να προκαλέσει μερικές από τις πιο γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιψυχωσικών, όπως τα εξωσχολικά συμπτώματα ή το μεταβολικό σύνδρομο. Θα χρειαστούν περισσότερες μελέτες για την αξιολόγηση της θέσης του Xanomeline/Trospium στις κατευθυντήριες γραμμές της σχιζοφρένειας και της σύγκρισης με άλλους παράγοντες.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, περίπου 24 εκατομμύρια (περίπου 1 στους 300) άνθρωποι έχουν σχιζοφρένεια. ¹ Δεν είναι τόσο διαδεδομένο στον πληθυσμό ως ψυχικές ασθένειες όπως η κατάθλιψη ή οι διαταραχές του άγχους. Η διαταραχή συχνά εκδηλώνεται σε νεότερους ασθενείς, γενικά στην καθυστερημένη εφηβεία ή στην πρώιμη ενηλικίωση. Πρόκειται για μια χρόνια, δια βίου ασθένεια που απαιτεί τη διαχείριση φαρμάκων για τη μείωση των συμπτωμάτων στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Τα συμπτώματα που απαιτούνται για τη διάγνωση περιλαμβάνουν επίμονες αυταπάτες, ψευδαισθήσεις που είναι γενικά ακουστικές, οπτικές ή αφηρημένες και αποδιοργανωμένες σκέψεις και συμπεριφορά. Αυτά τα συμπτώματα αναφέρονται ως 'θετικά' και τείνουν να οδηγούν σε βελτιωμένες αποκρίσεις όταν ένας ασθενής αντιμετωπίζεται επαρκώς με αντιψυχωτικό. Τα αρνητικά συμπτώματα, όπως η φτώχεια του λόγου, η περιορισμένη έκφραση των συναισθημάτων, η ανδετήρια και η κοινωνική απόσυρση, έχουν ιστορικά πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν.

Η μη προσκόλληση στη φαρμακευτική αγωγή έχει αποδειχθεί επανειλημμένα σε όλη τη βιβλιογραφία. Η λύση αυτού του προβλήματος είναι πολυπαραγοντική, αλλά ένα από τα πιο συχνά επαναλαμβανόμενα θέματα σε μεγαλύτερες δοκιμές και αναλύσεις είναι ότι οι ασθενείς συχνά θα διακόπτουν τους παράγοντες λόγω των πολυάριθμων ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από διάφορα αντιψυχωσικά. Συγκεκριμένα, στη δοκιμή Catie, το 74% των ασθενών διέκοψε ένα αντιψυχωτικό φάρμακο εντός 18 μηνών από την έναρξη. ² Πάνω από το ήμισυ των λόγων για τη διακοπή οφειλόταν στην απευθυνότητα του φαρμάκου ή της απόφασης του ασθενούς να σταματήσει τη θεραπεία. ² Η συνειδητοποίηση όλων των διαφόρων διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών, συμπεριλαμβανομένης της πρόσφατης εγκεκριμένης φαρμακευτικής φαρμακευτικής αγωγής/τροπόσπιο, μπορεί να αυξήσει τις πιθανότητες εύρεσης της βέλτιστης θεραπείας και στη μεγιστοποίηση της προσκόλλησης και της ανεκτικότητας των φαρμάκων για τους ασθενείς.

Η ανάπτυξη αντιψυχωτικής φαρμακευτικής αγωγής έχει λάβει διαφορετικές κατευθύνσεις κατά τη διάρκεια των δεκαετιών όχι μόνο για να στοχεύσει τα συμπτώματα αλλά και να παρέχει ανακούφιση από τη σχιζοφρένεια χωρίς απαράδεκτες ανεπιθύμητες ενέργειες. Έχουν διερευνηθεί διαφορετικές υποθέσεις και η υπόθεση ντοπαμίνης της σχιζοφρένειας έχει αποκτήσει την μεγαλύτερη έλξη. Η υπόθεση της υπερβολικής ντοπαμινεργικής δραστικότητας στις μεσολαβητικές και ραβδωτές περιοχές του εγκεφάλου που προκαλεί ψύχωση και άλλα θετικά συμπτώματα υποστηρίζεται από την αποτελεσματικότητα των αντιψυχωσικών που εμποδίζουν την ντοπαμίνη στη μείωση αυτών των συμπτωμάτων. ³

Η υπο -δράση στην μονοπάτι μεσοφαστικής ντοπαμίνης θεωρείται ότι είναι μία από τις αιτίες των αρνητικών συμπτωμάτων. ³ Η πρώτη αντιψυχωσική, χλωροπρομαζίνη, ανακαλύφθηκε και χρησιμοποιήθηκε κλινικά στη δεκαετία του 1950 μετά από παρατήρηση από τους Γάλλους Ψυχίατρους. ⁴ Λόγω των πολυάριθμων ανεπιθύμητων ενεργειών της χλωροπρομαζίνης (ορθοστασία, καταστολή, αύξηση βάρους, αντιχολινεργικά αποτελέσματα), πιο επιλεκτικά Δ ₂ -Ανθρακιστές όπως η αλοπεριδόλη αναπτύχθηκαν για να στοχεύουν καλύτερα συμπτώματα σχιζοφρένειας. Η χρόνια θεραπεία με αυτούς τους τυπικούς παράγοντες υψηλής δυνατότητας, ωστόσο, φέρει υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης εξτρεπιδικών συμπτωμάτων όπως ο Παρκινσονισμός, η Ακαθίσια και η ενδεχομένως μη αναστρέψιμη ταστημένη δυσκινησία λόγω της υπερευαισθησίας της ντοπαμίνης.

Στη δεκαετία του 1960, η αναζήτηση αντιψυχωσικών που θεραπεύει την ψύχωση χωρίς να προκαλέσει εξαγριωδικά συμπτώματα άρχισαν. Η σεροτονινεργική υπόθεση της σχιζοφρένειας υποθέτει ότι η ψύχωση που προκαλείται από τον αγωνισμό του σεροτονινεργικού υποδοχέα από ουσίες όπως το LSD θα μπορούσε να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στη θεραπεία της σχιζοφρένειας. ⁵ Τα άτυπα αντιψυχωσικά λειτουργούν κυρίως από τον ανταγωνισμό των υποδοχέων 5-ΗΤ2Α εκτός από τον ανταγωνισμό του Δ ₂ Οι υποδοχείς σε χαμηλότερη συγγένεια από τα αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς. Όταν ενεργοποιείται με σεροτονίνη, ο υποδοχέας 5-ΗΤ2Α εμποδίζει την κατάντη απελευθέρωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, διεγείροντας το σύστημα γλουταμινικού/γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος, αναστέλλοντας έτσι την απελευθέρωση ντοπαμίνης. Εάν ο υποδοχέας 5-ΗΤ2Α μπλοκαριστεί, επομένως, η ντοπαμίνη θα απελευθερωθεί σε ραβδωτό σώμα, γεγονός που μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης εξτρεψαλιδικών συμπτωμάτων. ³ Επιπλέον, η ταχεία αποσύνδεση ενός άτυπου αντιψυχωτικού και του Δ ₂ Ο υποδοχέας παρέχει αρκετό ανταγωνισμό για τη θεραπεία της ψύχωσης χωρίς να αυξήσει τον κίνδυνο εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο επίπεδο των τυπικών παραγόντων. ⁶

Η κλοζαπίνη ήταν ο πρώτος πράκτορας που ανακαλύφθηκε για να ταιριάζει σε αυτό το κριτήριο, αλλά οι αναφορές για την αγκυλοφύρωση στη δεκαετία του 1970 περιόρισαν τη χρήση του σε κλινικό περιβάλλον. Έκανε μια αναζωπύρωση στη δεκαετία του 1980 ως θεραπεία για ανθεκτική σχιζοφρένεια, η οποία εξακολουθεί να είναι ο κύριος ρόλος της στη θεραπεία σήμερα. ⁴ Άλλα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς ακολούθησαν τη δεκαετία του 1990, με νέα φάρμακα όπως η ρισπεριδόνη, η quetiapine και η ολανζαπίνη που έρχονται στην αγορά. Αρχικά, αυτά τα φάρμακα θεωρήθηκαν ότι είναι ευρέως ανώτερα στην αποτελεσματικότητα των τυπικών αντιψυχωσικών, αλλά οι μετα-αναλύσεις και οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δεν το επιβεβαίωσαν αυτό. ² Παρόλο που αυτά τα νεότερα αντιψυχωσικά αποδείχθηκαν ότι δεν προκαλούν τόσα πολλά εξωπυραμιδικά συμπτώματα, πιο διαδεδομένες και χρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες της κλάσης, όπως το μεταβολικό σύνδρομο και η σημαντική αύξηση βάρους, έγινε εμφανές. ⁴ Η κλοζαπίνη και η ολανζαπίνη δημιούργησαν αυτές τις προκλήσεις, ειδικότερα, μαζί με την κουετιαπίνη σε κάπως μικρότερο βαθμό. ⁴ Ένας νεότερος τύπος άτυπου αντιψυχωτικού, το Δ ₂ Μερικοί αγωνιστές υποδοχέα/5-HT1A μερικούς αγωνιστές όπως η αιπιπραζόλη, είδαν την έγκριση FDA και την κλινική χρήση στα μέσα της δεκαετίας του 2000. Αυτά τα φάρμακα έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές για να προκαλέσουν λιγότερη αύξηση βάρους, μεταβολικές ανωμαλίες και υπερπρολακτιναιμία από τους προηγούμενους παράγοντες, αλλά φέρουν υψηλότερο κίνδυνο Ακαθίας. ⁷

Η μουσκαρινική υπόθεση της σχιζοφρένεια έχει δημοσιευθεί σε ολόκληρη τη βιβλιογραφία για αρκετές δεκαετίες, που χρονολογείται σε δοκιμή το 1957 στην οποία παρατηρήθηκε η αρεκολίνη, μια φυσική ένωση στο καρύδι ARECA. ^8.9 Σε μεταθανάτια και νευροαπεικόνιση μελετών ασθενών με σχιζοφρένεια, μειωμένη παρουσία Μ ₁ και Μ ₄ Έχει παρατηρηθεί μουσκαρινικοί υποδοχείς. ¹⁰ Συγκεκριμένα, αυτή η ασυμφωνία δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης όπως η μεγάλη κατάθλιψη και η διπολική διαταραχή. ¹¹ Επιπλέον, μια από τις προτεινόμενες θεωρίες για το γιατί η κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί σταθερά ότι είναι ένα πιο αποτελεσματικό αντιψυχωτικό είναι ένας μοναδικός μηχανισμός μεταβολίτη N -Desmethylclozapine, μια μερική αγωνισμός στο m ₁ Ο μουσκαρινικός υποδοχέας που μπορεί να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. ^12,13 Αυτά τα δεδομένα οδήγησαν στη δεκαετία του 1990 στην ανάπτυξη του Xanomeline, η οποία ήταν σε θέση να διασχίσει το αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ενεργοποιήσει το M ₁ και Μ ₄ υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η Xanomeline αρχικά μελετήθηκε στη νόσο του Alzheimer μετά την επίδραση των αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης έγινε γνωστή και αποδείχθηκε γνωστή. ¹⁴ Σημειώθηκε σε μια δοκιμή φάσης ΙΙ ότι η Xanomeline μείωσε τις συμπεριφορικές διαταραχές και τις ψευδαισθήσεις, γεγονός που ώθησε τους ερευνητές να διερευνήσουν τις δυνατότητές τους στη σχιζοφρένεια. Παρ 'όλα αυτά, η Xanomeline ως μονοθεραπευτική επιλογή έχει αποδειχθεί σε κλινικές δοκιμές για τη μείωση των ψυχωτικών συμπτωμάτων και την παροχή μειώσεων σε σύντομη ψυχιατρική κλίμακα βαθμολόγησης και θετικές και αρνητικές βαθμολογίες του συνδρόμου (PANSS), σημαντικά προβλήματα ανεκτικότητας, κυρίως χολινεργικές δυσμενείς επιπτώσεις, όπως σοβαρή εμετού και διάρροια, LED σε υψηλά ποσοστά της θεραπείας της δυσκολίας. ^14,15

Αυτό ισχύει και στον πληθυσμό του Alzheimer, ο οποίος οδήγησε σε δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης της Xanomeline που εγκαταλείφθηκε προς το παρόν. Η ένωση Karxt αναπτύχθηκε από την Karuna Therapeutics με βάση την ιδέα ότι η Xanomeline θα μπορούσε να συνδυαστεί με ένα φάρμακο που θα μπορούσε να εμποδίσει τους περιφερειακούς μουσκαρινικούς υποδοχείς. Αυτό οδήγησε στο αντιχολινεργικό φάρμακο Trospium που μελετήθηκε με στόχο την εξεύρεση δόσεων που θα προκαλούσε ελάχιστες αντιχολινεργικές επιδράσεις ενώ εμποδίζουν τις μουσκαρινικές θέσεις που προκαλούσαν δυσμενείς χολινεργικές αντιδράσεις. Η σύζευξη του Xanomeline με το Trospium, ένας μη εκλεκτικός μουσκαρινικός ανταγωνιστής που δεν είναι σε θέση να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, βελτιώνοντας σημαντικά την ανεκτικότητα της Xanomeline και έγινε το εγκεκριμένο από το FDA συνδυασμό με το Cobenfy.

Μέσω του μοναδικού μηχανισμού δράσης του, το Xanomeline/Trospium προσφέρει μια νέα επιλογή για ασθενείς με σχιζοφρένεια (βλ. Εικόνα 1 για μια οπτική σύγκριση της φαρμακολογικής δραστηριότητας). Αυτή τη στιγμή εγκρίθηκε αντιψυχωσική λειτουργία μέσω των ντοπαμινεργικών οδών, συχνά ενεργώντας ως Δ ₂ ανταγωνιστές ντοπαμίνης ή μερικούς αγωνιστές. ¹⁶ Αν και αποτελεσματικοί, μερικοί άνθρωποι μπορεί να μην ανταποκρίνονται σε αυτές τις θεραπείες, μπορεί να έχουν συννοσηρότητες που τους περιορίζουν από τη χρήση αυτών των φαρμάκων ή μπορεί να έχουν παρενέργειες αρκετά σοβαρές ώστε να δικαιολογούν τη διακοπή τους. Ενώ αυτά τα φάρμακα αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας σε ορισμένους ασθενείς, παρέχουν λιγότερο από τα βέλτιστα αποτελέσματα σε περισσότερα από μισά άτομα με τη διαταραχή. ¹⁶ Τα αρνητικά συμπτώματα έχουν αποδειχθεί δύσκολο να αντιμετωπιστούν με συνέπεια με τις τρέχουσες επιλογές φαρμακοθεραπείας. ¹⁶

Η Xanomeline/Trospium δρα μοναδικά μέσω της μουσκαρινικής οδού με τα δύο ενεργά φαρμακευτικά συστατικά, το Xanomeline και το χλωριούχο τριβικό. Η Xanomeline λειτουργεί κεντρικά ως μουσκαρινικό m ₁ και Μ ₄ Ο αγωνιστής του υποδοχέα, ενώ το χλωριούχο τροπόσπ ενεργεί περιφερειακά ως πανο-μοσκαρινικός ανταγωνιστής. ¹⁶ Η ανταγωνιστική δράση του χλωριούχου τροροσφίου μέσα στην περιφέρεια βοηθά στον περιορισμό των ανεπιθύμητων παρενεργειών που προκαλούνται από τη δέσμευση της ξανομέης σε αυτούς τους περιφερειακούς μουσκαρινικούς υποδοχείς και η ανικανότητα να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό επιτρέπει στην ξανομιλική να δεσμεύεται επιλεκτικά σε Μ. ₁ και Μ ₄ υποδοχείς στον εγκέφαλο. ¹⁶

Σύμφωνα με το ένθετο συσκευασίας του, η ξανομέλη/τρούλος διαθέτει πλεονεκτήματα 50 mg ξανομελαλέων/20 mg χλωριούχο τροπόσπιο, χλωριούχο τριβανό της 100 mg/20 mg τριβίου ή 125 mg χλωριούχου ξανόμελης/30 mg τρου -τροπόσπ. ¹⁷ Η συνιστώμενη δοσολογία εκκίνησης της ξανομετρίνης/τριβίου είναι 50 mg/20 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 2 ημέρες, τότε αυξημένη δοσολογία στα 100 mg/20 mg δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 5 ημέρες. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί στα 125 mg/30 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα με βάση την ανεκτικότητα και την ανταπόκριση του ατόμου. ¹⁷ Συνιστάται στους γηριατρικούς ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω να ξεκινούν τη θεραπεία με δοσολογία έναρξης 50 mg/20 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα, να τιτλοδοτείται σιγά -σιγά σε μέγιστη δοσολογία 100 mg/20 mg δύο φορές την ημέρα. ¹⁷ Επιπλέον, το Xanomeline/Trospium θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα, τουλάχιστον 1 ώρα πριν από ένα γεύμα ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά το γεύμα. Οι κάψουλες δεν μπορούν να ανοίξουν και πρέπει να δοσολογούνται όπως παρέχονται. ¹⁷

Η ξανομέλη/τρού που αντενδείκνυται σε ασθενείς με κατακράτηση ούρων, μέτρια ή σοβαρή ηπατική εξασθένηση, γαστρική συγκράτηση ή μη επεξεργασμένο γλαύκωμα στενής γωνίας ή εκείνους που είχαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε οποιοδήποτε από τα συστατικά στο ξανόμελαιο/τροπόσπιο. ¹⁷ Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που οι ασθενείς που λαμβάνουν Xanomeline/Trospium μπορεί να αντιμετωπίσουν ναυτία, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, υπέρταση, κοιλιακό πόνο, διάρροια, ταχυκαρδία, ζάλη και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το γαστρεντερικό (GI) είναι οι πιο πιθανό να συμβούν και οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με αυτά. ¹⁷

Σημαντικές προειδοποιήσεις που αναφέρονται στο ένθετο συσκευασίας σχετίζονται με πιθανές παρενέργειες που μπορεί να αντιμετωπίσουν ασθενείς με ορισμένες συννοσηρότητες. Αυτές περιλαμβάνουν τους κινδύνους κατακράτησης ούρων, τη χρήση σε ασθενείς με ηπατική εξασθένηση, τη χρήση σε ασθενείς με χολική νόσο, τη χρήση σε ασθενείς με γλαύκωμα στενής γωνίας, μειωμένη κινητικότητα GI, κινδύνους αγγειοοίδημα, κινδύνους αυξημένου καρδιακού ρυθμού, κινδύνους αντιχολινεργικών παρενεργειών σε ασθενείς με εξασθενημένη νεφρική λειτουργία και κινδύνους όταν χρησιμοποιούνται σε εγκυμοσύνη ασθενείς. ¹⁷ Το συστατικό Xanomeline μεταβολίζεται σημαντικά από το ένζυμο CYP2D6 και η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς αυτού του ενζύμου αναμένεται να οδηγήσει σε υπερθεατικά επίπεδα Xanomeline. AUC Xanomeline (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και γ _{μέγιστος} (Η υψηλότερη συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο αίμα, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ή το όργανο στόχου μετά από δόση χορηγήθηκε) να είναι μέχρι 2,6 φορές και 2,8 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, σε ασθενείς με ήπια ηπατική βλάβη. Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης = 30-60 ml/min), και οι δύο Xanomeline C _{μέγιστος} και η AUC (2,1 φορές και 2,4 φορές από την αρχική τιμή) και το Trospium CMAX και AUC (2,2 φορές και 2,7 φορές από την αρχική τιμή) ήταν αυξημένα. Ως αποτέλεσμα, αυτό το φάρμακο δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική βλάβη.

Τα αναδυόμενα 2 και τα αναδυόμενα-3 ήταν δύο νοσοκομειακά, φάσης ΙΙΙ, 5 εβδομάδων, διπλής τυφλής, τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών που αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ξανομιλίας/τροπόρπιο σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που βιώνουν οξεία ψύχωση. ^18,19 Αυτές οι δοκιμές συνέβαλαν στην έγκριση του FDA του Xanomeline/Trospium και οι μέθοδοι που χρησιμοποίησαν βοήθησαν στην καθιέρωση των συστάσεων που παρέχονται στο ένθετο συσκευασίας. Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν σε δύο ομάδες και ανατέθηκαν τυχαία στην ομάδα που έλαβαν Xanomeline/Trospium δύο φορές την ημέρα ή η ομάδα που έλαβε ένα αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (1: 1). Οι δοκιμές επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα των δοσολογικών δοσολογιών Xanomeline/Trospium χρησιμοποιώντας δοσολογίες 50 mg/20 mg δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες, αυξάνοντας τη δοσολογία στα 100 mg/20 mg δύο φορές την ημέρα για τις ημέρες 3 έως 7 και στη συνέχεια επιτρέποντας την προαιρετική αύξηση σε 125 mg/30 mg δύο φορές την ημέρα, αν είναι απαραίτητο, από την ημέρα 8. ²⁰ Οι ασθενείς θα μπορούσαν να επιστρέψουν στα 100 mg/20 mg δύο φορές την ημέρα εάν η αύξηση της δόσης δεν ήταν ανεκτή καλά. ²⁰

Το κύριο σημείο αποτελεσματικότητας και των δύο δοκιμών ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή στην 5η εβδομάδα στο συνολικό σκορ PANSS. Το PANSS αξιολογεί τα θετικά και αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας καθώς και τη γενική ψυχοπαθολογία του. ²¹ Η ομάδα Xanomeline/Trospium έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση των 9,6 μονάδων και 8,4 μονάδων από την αρχική τιμή του συνολικού βαθμού PANSS την εβδομάδα 5, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στις δοκιμές Emergent-2 και Emergent-3, αντίστοιχα. ²⁰ Η ομάδα Xanomeline/Trospium παρουσίασε επίσης διαφορά 27% και διαφορά 25,4% στον αριθμό των ασθενών που πέτυχαν απόκριση PANSS (≥30% μείωση από την αρχική τιμή στο συνολικό σκορ των PANS) στις δοκιμές Emergents-2 και Emergent-3, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. ^18,19 Η μελέτη Emergent-2 ανέφερε μια συνολική μείωση της βαθμολογίας PANSS ≥20% ως τυποποιημένο μέτρο της ελάχιστης κλινικά σημαντικής αλλαγής, με μείωση της βαθμολογίας ≥50% που αντιπροσωπεύει μια πιο κλινικά σημαντική αλλαγή. ¹⁸ Μια μελέτη που αξιολογεί την κλινική σημασία της μείωσης των βαθμολογιών της βασικής γραμμής PANSS διαπίστωσε ότι σε ανθεκτικούς ασθενείς, μια μείωση κατά 20% έως 25% PANS μπορεί να είναι κλινικά σημαντική, ενώ η μείωση των PANS κατά 50% θα ήταν πιο κατάλληλη για ασθενείς με έντονα ασθενείς. ²¹

Παρόλο που δεν υπάρχουν καθολικά κριτήρια για το τι συνιστά κλινική επιτυχία σε βαθμολογία PANSS, ο ρυθμός μείωσης 20% έως 50% θα θεωρείται κλινικά σημαντική με βάση τις προηγούμενες μελέτες σχιζοφρένεια μεγάλης κλίμακας. ²¹ Οι περισσότερες από τις παρενέργειες που αντιμετωπίζουν οι ομάδες Xanomeline/Trospium σε σύγκριση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου ήταν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το GI (ναυτία, έμετος κλπ.), Υπέρταση και ταχυκαρδία. ²⁰ Αυτές οι παρενέργειες GI ήταν παροδικές και μειώθηκαν κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου. ²⁰

Τα τρέχοντα αντιψυχωσικά εμπλοκής ντοπαμίνης προκαλούν παρενέργειες, όπως εξολλητικά συμπτώματα, αύξηση βάρους, μεταβολικές μεταβολές ή ανύψωση προλακτίνης. ²⁰ Τα προκαταρκτικά δεδομένα έχουν προτείνει (αλλά δεν έχουν αποδείξει) ότι η Xanomeline/Trospium μπορεί να ωφελήσει τα αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα των ασθενών με σχιζοφρένεια. ²⁰ Αυτό θα μπορούσε να είναι ένα μοναδικό όφελος για το Xanomeline/Trospium επειδή τα θετικά συμπτώματα, αλλά όχι απαραίτητα αρνητικά, έχουν παρατηρηθεί από καιρό ότι ανταποκρίνονται στην αντιψυχωσική θεραπεία. Δεδομένης της σχετικά σύντομης φύσης της αναδυόμενης δοκιμής (5 εβδομάδων) και της χρήσης σε έντονα επιδεινωμένους ασθενείς σε σχέση με έναν πιο κλινικά σταθερό πληθυσμό εξωτερικών ασθενών, θα χρειαζόταν περαιτέρω δοκιμές για να επιβεβαιωθεί αυτό. ²⁰ Η Xanomeline/Trospium, κατά τη στιγμή της δημοσίευσης αυτού του άρθρου, δεν φέρει ακόμα την καθολική προειδοποίηση Black Box σε ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με την άνοια. Θα χρειαστούν περισσότερα δεδομένα για την επιβεβαίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας σε αυτόν τον πληθυσμό. ²⁰

Τα αποτελέσματα των αναδυόμενων δοκιμών υποστηρίζουν την περίπτωση του Xanomeline/Trospium ως μια πολλά υποσχόμενη νέα θεραπευτική επιλογή για άτομα με σχιζοφρένεια. Μέσω του μοναδικού μηχανισμού δράσης του, η ξανομιλική/τροπόσπιο μπορεί να είναι μια χρήσιμη επιλογή θεραπείας για ασθενείς που είτε δεν έχουν ανταποκριθεί επαρκώς είτε καθόλου σε τρέχοντα αντιψυχωσικά ή είχαν σοβαρές παρενέργειες και προβλήματα ανεκτικότητας με αυτά τα φάρμακα. Η Xanomeline/Trospium μπορεί επίσης να είναι μια χρήσιμη επιλογή για ασθενείς με ιστορικό μισαλλοδοξίας σε εξωπυραμιδικές επιδράσεις. Μπορεί επίσης να υπάρξει μια θέση για ξανομελαλέα/τρουροσίιο σε πληθυσμούς ασθενών, όπως η νόσος του Parkinson που μπορεί να απαιτεί θεραπεία για ψύχωση και θα χρειαζόταν ένα φάρμακο που μπορεί να παρακάμψει τις οδούς που προκαλούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Περαιτέρω μελέτες, αναφορές και δεδομένα ασφαλείας θα χρειαζόταν πριν εξετάσουμε αυτό το φάρμακο για χρήση εκτός λειτουργίας. Παρόλο που η Xanomeline/Trospium έχει πολλές πολλά υποσχόμενες πτυχές, η δοσολογία δύο φορές την ημέρα, εκτός από την ανάγκη να ληφθεί το φάρμακο ξεχωριστά από τα γεύματα μπορεί να κάνει την προσκόλληση φαρμάκων πιο περίπλοκη για τους ασθενείς που έχουν ιστορικό μη συμμόρφωσης. Η παροχή συμβουλευτικής και φαρμακευτικής εκπαίδευσης από τον πάροχο και τον φαρμακοποιό πριν από την αρχική συμπλήρωση μπορεί να μειώσει τις πιθανότητες ενός ασθενούς που λαμβάνει το φάρμακο εκτός από τον τρόπο με τον οποίο έχει συνταγογραφηθεί.

Από τα πολλά μελλοντικά ερωτήματα που προκύπτουν με τη νέα θεραπεία, πώς συγκρίνεται με τις προηγούμενες θεραπείες που επιβαρύνουν τον κατάλογο προτεραιότητας. Οι δοκιμές που συγκρίνουν το Xanomeline/Trospium με θεραπείες για τη σχιζοφρένεια που χρησιμοποιούνται σήμερα θα χρειαστούν για να αξιολογηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια ο ρόλος της στη θεραπεία. Αρκετές δοκιμές βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων των επεκτάσεων των αναδυόμενων δοκιμών 'μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συμπληρωματικού karxt σε υποκείμενα με ανεπαρκώς ελεγχόμενα συμπτώματα σχιζοφρένειας (ARISE)' και 'μια μελέτη επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και της ανεκτικότητας του συμπληρωματικού karxt σε υποκείμενα με ανεπαρκή ελεγχόμενα συμπτώματα της σχίζας,' και αναμένονται να φτάσουν στο 2025 και 2026, αντίστοιχα. ^22.23 Και οι δύο αυτές δοκιμές διερευνούν το πιθανό όφελος της χρήσης της Xanomeline/Trospium ως συμπληρωματικού παράγοντα σε μια τρέχουσα αντιψυχωσική θεραπεία και μπορεί να παρέχει περισσότερη καθοδήγηση για τον συνδυασμό των αντιψυχωσικών. Άλλα νέα φάρμακα, όπως ο αγωνιστής Dual Sigmar1 υποδοχέα/m ₁ θετικός αλλοστερικός διαμορφωτής anavex3-71, επιλεκτικός m ₄ -Διεξάγονται μετά την επιτυχία του Xanomeline/Trospium της Xanomeline/Trospium. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα έχει ως αποτέλεσμα τη σχιζοφρένεια δεν έχουν αναφερθεί με emraclidine και εκκρεμούν για τους άλλους δύο πράκτορες κατά τη στιγμή της γραφής. ^24-26

Μια δοκιμή που αξιολογεί την προσκόλληση φαρμάκων και τα ποσοστά εγκατάλειψης που διαμορφώνονται παρόμοια με ορισμένες από τις δοκιμές ορόσημων, όπως η CATIE, θα ήταν επίσης χρήσιμες για τους λόγους για τη διακοπή της διακύμανσης της ξανομετλίου/τροσικού σε ένα περιβάλλον που μοιάζει περισσότερο με την κλινική πρακτική. Η Xanomeline/Trospium δεν έχει ακόμη συμπεριληφθεί σε σημαντικές οδηγίες για τη σχιζοφρένεια και η βέλτιστη θέση στη θεραπεία για αυτό το φάρμακο εξακολουθεί να αφήνει πολλές συναρπαστικές αλλά αναπάντητες ερωτήσεις.

Τέλος, αν και μπορεί να φαίνεται αντίθετο στη συζήτηση για μια νέα θεραπεία, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να συγκεντρωθούν ως περιεκτικό ιστορικό ως εφικτό για έναν ασθενή να αποφεύγει τις πιθανές επιλογές που μπορεί να έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν. Η τεκμηρίωση των προηγούμενων δοκιμών θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, του φαρμάκου, της διάρκειας, της δόσης, της ανεκτικότητας και της αποτελεσματικότητας, μπορεί να εξασφαλίσει βελτιστοποίηση των διαθέσιμων θεραπειών που δεν έχουν δοθεί επαρκή δοκιμή πριν. Οι παρεμβάσεις όπως η κλοζαπίνη και οι ενέσεις μακράς δράσης τείνουν να χρησιμοποιούνται στην πράξη και υπάρχει ισορροπία που πρέπει να βρεθεί στην εξασφάλιση ότι οι αποδεδειγμένες θεραπείες δεν εγκαταλείπονται πρόωρα υπέρ των νεότερων παρεμβάσεων. ²⁷

Αναφορές

1 Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Σχιζοφρένεια. 10 Ιανουαρίου 2022. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia. Accessed February 3, 2025.
2. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et αϊ. Η αποτελεσματικότητα των αντιψυχωτικών φαρμάκων σε ασθενείς με χρόνια σχιζοφρένεια [ N Engl J με . 2010; 363 (11): 1092-1093]. N Engl J με. 2005; 353 (12): 1209-1223.
3. Khatri N. Η ιστορία των αντιψυχωσικών: μια μεταφορική επισκόπηση. Αντιμετωπίστε το Chi Med J. 2019; 32 (1): 97-99.
4. Leucht S, Priller J, Davis JM. Αντιψυχωσικά φάρμακα: Μια συνοπτική ανασκόπηση της ιστορίας, της ταξινόμησης, των ενδείξεων, του μηχανισμού, της αποτελεσματικότητας, των παρενεργειών, της δοσολογίας και της κλινικής εφαρμογής. Είμαι J ψυχιατρική. 2024; 181 (10): 865-878.
5. Iqbal n, της Πράγας HM. Το ρολό ή τη σεροτονίνη στη σχιζοφρένεια. Eur Neuropsychopharmacol . 1995, 5 Suppl: 11-23.
6. Demirci Ö, Adar İ, Erbaş O. Μια επισκόπηση των αντιψυχωσικών: μηχανισμοί δράσης. Jeb με SCI . 2023: 4 (1): 62-70.
7. Stroup TS, Gray Ν. Διαχείριση κοινών ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιψυχωσικών φαρμάκων. Παγκόσμια Ψυχιατρική. 2018; 17 (3): 341-356.
8. Paul SM, Yohn SE, Popiolek Μ, et αϊ. Οι αγωνιστές υποδοχέα με μουσκαρινική ακετυλοχολίνη ως νέες θεραπείες για σχιζοφρένεια. Είμαι J ψυχιατρική. 2022; 179 (9): 611-627.
9. Pfeiffer CC, Jenney EH. Η αναστολή της κλινικής απόκρισης και η αντίδραση της σχιζοφρένειας με μουσκαρινική διέγερση του εγκεφάλου. Ann N και Acade. 1957; 66: 753-764.
10. Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, et αϊ. Προς μια μουσκαρινική υπόθεση της σχιζοφρένειας. ΜΟΝΙΤΡΙΚΗ Ψυχιατρική. 2007; 12 (3): 232-246.
11. Zavitsanou Κ, Katsifis Α, Mattner F, Huang XF. Διερεύνηση των μουσκαρινικών υποδοχέων M1/M4 στον πρόσθιο φλοιό της κόλλας στη σχιζοφρένεια, τη διπολική διαταραχή και τη μείζονα διαταραχή κατάθλιψης [εμφανίζεται η διόρθωση Νευροψυχοφαρμακολογία . 2005 · 31 (4) (4) (4). Η Κατερίνα, ο Zavilnous Andrew, έπεσε στη Philomena, Mattner [Crelced Mattner, Philomen]. Xu-Fing, Carreect [Cored στο Huang, Xu-Fing] Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004; 29 (3): 619-625.
12. Raedler TJ. Η μουσκαρινική υπόθεση της σχιζοφρένειας. Ψυχιατρικούς χρόνους. 2008; 25 (5).
13. Lameh J, Burstein ES, Taylor Ε, et αϊ. Φαρμακολογία ή Ν δεσμεθυλοζαπίνη. Pharmacol Ther. 2007; 115: 223-231.
14. Foster DJ, Bryant ZK, Conn PJ. Στόχευση μουσκαρινικών υποδοχέων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Συμπεριφορά Brain Res. 2021; 405: 113201.
15. Shekhar Α, Potter WZ, Lightfoot J, et αϊ. Επιλεκτικός αγωνιστής μουσκαρινικού υποδοχέα Xanomeline ως νέα θεραπευτική προσέγγιση για τη σχιζοφρένεια. Είμαι J ψυχιατρική. 2008; 165 (8): 1033-1039.
16. Dean B. Iuphar Review σε μουσκαρινικούς υποδοχείς Μ1 και Μ4 ως στόχους θεραπείας φαρμάκου που σχετίζονται με τη μοριακή παθολογία της σχιζοφρένειας. Pharmacol Res. 2024; 210: 107510.
17. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2025.
18. Kaul Ι, Sawchak S, Correll CU, et αϊ. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του αγωνιστή του μουσκαρινικού υποδοχέα Karxt (Xanomeline-Trospium) στη σχιζοφρένεια (Emergent-2) στις ΗΠΑ: Αποτελέσματα από μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, εικονική ελεγχόμενη, εύκαμπτη δοκιμή φάσης 3 φάσης [ Νυστέρι . 2024; 403 (10442): 2380]. Νυστέρι. 2024; 403 (10422): 160-170.
19 Kaul Ι, Sawchak S, Walling DP, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του χλωριούχου Xanomeline -Trospium στη σχιζοφρένεια: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή [εμφανίζεται η δημοσιευμένη διόρθωση Ψυχιατρική της Τζαμά . 2024; 81 (8): 846]. Ψυχιατρική Jama. 2024; 81 (8): 749-756.
20 Smith CM, Augustine MS, Dorrough J et αϊ. Xanomeline-Trosper (Cobenfy ^TM ) Για τη σχιζοφρένεια: μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2025; 23 (1): 2-14.
21. Leucht S, Kane JM, Kissling W, et αϊ. Τι σημαίνει το PANSS; Schizophr res. 2005; 79 (2-3): 231-238.
22. Κλινικές δοκιμές.gov. Μια μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συμπληρωματικού Karxt σε άτομα με ανεπαρκώς ελεγχόμενα συμπτώματα σχιζοφρένειας (ARISE). www.clinicaltrials.gov/study/NCT05145413. Accessed March 31, 2025.
23. Κλινικές δοκιμές.gov. Μια μελέτη επέκτασης για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και ανεκτικότητας του συμπληρωματικού KARXT σε άτομα με ανεπαρκώς ελεγχόμενα συμπτώματα σχιζοφρένειας. 772dedBF0646AD108BACE87DC3D81335CF099609.
24. Κλινικές δοκιμές.gov. Μια μελέτη του ANAVEX3-71 σε ενήλικες με σχιζοφρένεια (SZ-001). www.clinicaltrials.gov/study/NCT06245213. Accessed March 31, 2025.
25. Κλινικές δοκιμές.gov. Αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, ανεκτικότητα και φαρμακοκινητική του NBI-117568 σε ενήλικες με σχιζοφρένεια. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05545111. Accessed March 31, 2025.
26. Abbvie. Το AbbVie παρέχει ενημέρωση σχετικά με τα αποτελέσματα της φάσης 2 για την emraclidine στη σχιζοφρένεια. 11 Νοεμβρίου 2024 www.news.abbvie.com/2024-11-11-AbbVie-Provides-Update-on-Phase-2-Results-for-Emraclidine-in-Schizophrenia. Accessed February 2025.
27. Torrey EF, Lieberman J. Η μη χρήση της κλοζαπίνης και της μακράς δράσης ενέσιμων αντιψυχωσικών. Ψυχίατρο. 2025; 76 (1): 90-92.
28. Stahl SM. Η βασική ψυχοφαρμακολογία του Stahl: Νευροεπιστημονική βάση και πρακτικές εφαρμογές. Σε: Η βασική ψυχοφαρμακολογία του Stahl: Νευροεπιστημονική βάση και πρακτικές εφαρμογές. Πανεπιστημιακός Τύπος του Cambridge. 2021.

Το περιεχόμενο που περιέχεται σε αυτό το άρθρο είναι μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς. Το περιεχόμενο δεν προορίζεται να είναι υποκατάστατο των επαγγελματικών συμβουλών. Η εξάρτηση από οποιεσδήποτε πληροφορίες που παρέχονται σε αυτό το άρθρο είναι αποκλειστικά με δική σας ευθύνη.